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四氢噻唑的体内分子靶点:谷胱甘肽和TRPA1
来源: 上传时间:2017-03-11 14:02:37
四氢噻唑是含有硫醚和氨基基团的五元杂环类结构,具有重要生物学活性和广泛的药理学功能,例如杀菌、降压和抗氧化等作用。因此四氢噻唑被认为是新药研发中的核心化学骨架结构。但是迄今为止,这一化学结构在体内的作用位点和作用机制从未被了解。

 

虽然有一些研究推测四氢噻唑环化学键可以打开并形成亲电子中间体进而和一些生物大分子的亲核基团发生化学反应从而产生药理学作用,但这一推测从未被证实。因此,寻找四氢噻唑环这一化学结构在生物体内的作用靶点并阐明其机制不仅具有重要科学意义,同时对于四氢噻唑类新药的研发具有实际价值。

 

近日,中国科学院昆明动物研究所离子通道药物研发中心研究人员通过使用细胞内钙荧光成像、电生理和高压液相色谱等技术手段证明谷胱甘肽和瞬时受体电位通道A1亚型(TRPA1)是四氢噻唑的体内分子靶点。

 

谷胱甘肽是体重最重要的亲核生物分子之一,通过使用液质联用(HPLC-MS)技术证明四氢噻唑可以和谷胱甘肽快速发生化学反应,产生两种二硫化物。进一步的研究表明四氢噻唑的这种化学反应性对于其激活TRPA1通道也是必须的,并且其化学反应性和通道激活特性受到其化学结构的影响。

 

通过对TRPA1的点突变研究表明四氢噻唑可以直接和TRPA1蛋白上的亲核氨基酸残基发生化学反应进而打开TRPA1离子通道产生细胞电信号和胞内钙信号。

 

进一步的小鼠基因敲除实验表明四氢噻唑引起的疼痛和炎症病理反应的确可以由TRPA1介导。该研究是首次发现四氢噻唑这一重要药物化学骨架结构的体内分子靶点并阐明了其作用的分子机制。

 

该研究成果于近日发表在《自由基生物学与医学》(Free Radical Biology and Medicine)。昆明动物所硕士生苏德源(已毕业)、副研究员年寅和高级工程师张风雷为论文共同第一作者,研究员杨建和副研究员王树为论文共同通讯作者。这一研究得到了云南省科技厅海外高端人才、国家自然科学基金和科技部“973”等多项基金项目的支持。

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